|
Исследование генетико-физиологических механизмов развития ряда наиболее распространенных нейродегенеративных наследственных заболеваний
В рамках этого направления с 2008 года ведется работа по теме "Физиолого-генетические механизмы нейродегенеративных заболеваний".
Ответственный исполнитель: ведущий научный сотрудник, д.м.н. Пономарева Н.В.
В течение 2004-2009 гг проводилось исследование генетически детерминированных изменений функциональной активности мозга у больных с рядом наиболее распространенных наследственных нейродегенеративных заболеваний – хореей Гентингтона (ХГ), болезнью Паркинсона (БП) и болезнью Альцгеймера (БА), а также у клинически здоровых людей с наследственной предрасположенностью к этим болезням. Анализировали патогенетическое значение нейрофизиологических изменений у больных для развитии клинической симптоматики.
Актуальность проблемы определяется недостаточной изученностью генетико-физиологических механизмов нейродегенеративных заболеваний, вызывающих тяжелую инвалидизацию пациентов. Исследование этих механизмов будет способствовать улучшению диагностики и профилактики заболеваний.
Хорея Гентингтона – аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, связанное с экспансией триплетного повтора CAG в кодирующей области гена гентингтина (The Huntington’s disease collaborative research group., 1993; Illarioskin et al., 1994). Для выявления нейрофизиологических признаков предрасположенности к ХГ проведен анализ нейрофизиологических показателей у 20 клинически здоровых носителей мутаций в гене гентингтина, а также у 9 больных ХГ. Оценивались параметры ЭЭГ в состоянии спокойного бодрствования и при различных функциональных нагрузках, вызванные потенциалы различных модальностей и УПП головного мозга.
У больных ХГ показатели когнитивных тестов (словесная продукция в тесте беглости словесных ответов, характеристики памяти и счета) ухудшались по сравнению с возрастной нормой. УПП в состоянии спокойного бодрствования был снижен во всех областях мозга, что указывало на недостаточность энергетического обеспечения мозга, уменьшалась также реактивность УПП при когнитивных нагрузках и гипервентиляции. В соответствии с полученными ранее данными (Belotti et al., 2004), у больных ХГ наблюдалось значительное снижение абсолютной и относительной спектральной мощности альфа-ритма, а также снижение амплитуды компонента N200 и P300 когнитивных вызванных потенциалов.
У клинически здоровых носителей мутации в гене гентингтина когнитивные показатели не отличались от нормы, однако у этих испытуемых также как у больных ХГ была снижена реактивность УПП во время выполнения когнитивных тестов и при гипервентиляции, что, вероятно, было обусловлено изменением цереброваскулярной реактивности. Исследование ЭЭГ при функциональных нагрузках позволило выявить у носителей мутации в гене гентингтина признаки повышенной возбудимости, а также угнетение альфа-ритма, имеющее определенное сходство с таковым у больных ХГ.
Результаты указывают на наличие ранних нейрофизиологических изменений у носителей мутаций в гене гентингтина задолго до манифестации развернутой картины ХГ. (Пономарева Н.В., Щеглова Н.С., Малина Д.Д., Тульская С.В., Клюшников С.А.)
При БП помимо нейродегенеративных изменений дофаминергических нейронов нигростриарной системы в патологический процесс вовлечены и другие структуры мозга: стволовые ядра, лимбическая система, различные отделы коры. Соответственно, кроме характерных гипокинезии, ригидности, тремора покоя, постуральной неустойчивости, БП приводит к развитию широкого спектра немоторных проявлений, одним из наиболее частых из которых является депрессия. Развитие депрессии может предшествовать появлению моторных симптомов БП (Berg, 2008). Нейрофизиологические механизмы моторных и немоторных нарушений при БП недостаточно изучены.
У 19 больных БП исследовали параметры ЭЭГ, УПП головного мозга, вызванных потенциалов различных модальностей в покое и при функциональных нагрузках. Производилось сопоставление нейрофизиологических показателей с клиническими характеристиками по общей шкале оценки болезни Паркинсона UPDRS (Unified Parkinson’s disease rating scale), шкале Hoehn-Yahr, шкале Гамильтона для оценки депрессии HDRS (Hamilton rating scale for depression), а также по результатам теста Спилбергера для оценки ситуационной и личностной тревожности.
Выявлено, что при БП спектральная мощность тета- и низкочастотной альфа-активности повышена по сравнению с возрастной нормой, причем эти изменения коррелировали с тяжестью моторных нарушений по шкале UPDRS.
При БП показатели УПП в центральных областях были снижены. Реактивность УПП при мнестических нагрузках у больных БП была ниже нормы, при этом отмечалось субклиническое ухудшение показателей памяти. Выявлено также снижение амплитуды компонента P300 у больных БП по сравнению с возрастной нормой.
У больных БП выраженность депрессии, оцененной по шкале Гамильтона, была связана положительной корреляцией с тяжестью левосторонних моторных симптомов, а также с общей тяжестью синдрома паркинсонизма, оцененной по шкале UPDRS. Тяжесть депрессивного синдрома коррелировала с повышением спектральной мощности альфа-активности в ряде отделов мозга. Величина абсолютной спектральной мощности высокочастотных ритмов (бета1 и бета2) у больных БП была связана положительной корреляцией с ситуационной тревожностью.
Эти данные и результаты других исследований (Глозман, Левин, 2002; Mayeux et al., 1986; Nilsson et al., 2002) указывают общность патофизиологических механизмов БП и депрессии, связанных с дисфункцией катехоламинергических (дофаминергических, серотонинергических, норадренергических) восходящих систем. Повышение спектральной мощности альфа-ритма и нарушение его пространственного распределения у больных БП с сопутствующими депрессивными расстройствами указывают на снижение функциональной активности коры, вероятно, связанное с дисфункцией катехоламинергических систем мозга вследствие нарушения одного из звеньев этого процесса – обмена дофамина. Снижение УПП при БП указывают на недостаточность энергетического обеспечения мозга, проявляющуюся, в особенности, при функциональных нагрузках.(Пономарева Н.В., Федотова Е.Ю., Дикевич Е.А.)
В отчетный период было начато исследование изменений функциональной активности мозга у больных с митоходриальными заболеваниями центральной нервной системы. У 7 больных с митохондриальной патологией проведен анализ изменений ЭЭГ, вызванных потенциалов различных модальностей и УПП головного мозга. Предварительные результаты свидетельствуют о дисфункции ЦНС на различных уровнях, изменениях возбудимости вплоть до снижения порога судорожной готовности, изменениях церебрального энергетического обмена.
Исследовалось влияние генотипа аполипопротеина Е на функциональную активность головного мозга при нормальном старении и БА (работа выполнялась совместно с сотрудниками лаборатории молекулярной генетики НЦПЗ РАМН, рук. проф. Е.И. Рогаев).
ε4 аллель гена аполипопротеина Е (АпоЕ ε4), достоверный фактор риска БА (Saunders et al., 1993), обусловливает около 20% всех случаев деменции (Slooter et al., 1998). Кроме того, генотип АпоЕ ε4 увеличивает риск сосудистых заболевания головного мозга, в частности, ишемических поражений и сосудистой деменции (Schneider et al., 2005; Zhu et al., 2000).
Для выявления нейрофизиологических признаков предрасположенности к БА проведен анализ зависимости от генотипа АпоЕ нейрофизиологических показателей у 50 больных БА и у 124 здоровых испытуемых, разделенных на подгруппы в зависимости от наличия (АпоЕ ε4+) или отсутствия (АпоЕ ε4-) ε4 аллеля. Все испытуемые проходили неврологическое и ЭЭГ обследование для исключения церебральной патологии. Группа АпоЕ ε4- включала 69 испытуемых (средний возраст 49.8+1.5 лет); группа АпоЕ ε4+ – 55 человека (средний возраст 49.5+1.6 лет).
Выявлено, что в состоянии спокойного бодрствования параметры ЭЭГ значительно нарушены у больных БА: спектральная мощность альфа- и бета-активности была снижена, а медленноволновой активности тета- и дельта-диапазонов – повышена. У больных-носителей ε4 аллеля АпоЕ снижение относительной спектральной мощности альфа-активности было более значительным, чем у пациентов, находившихся на той же стадии заболевания, но не имевших ε4 аллеля.
У АпоЕ ε4- и АпоE ε4+ клинически здоровых испытуемых реакция ЭЭГ на гипервентиляцию значительно различалась, причем эти различия зависели от возраста. В среднем возрасте (до 50 лет) у носителей ε4 аллеля АпоЕ гипервентиляция провоцировала появление пароксизмальных вспышек острых волн и высокоамплитудной медленноволновой активности в ЭЭГ, в то время как у людей, не имевших этого аллеля, пароксизмальные вспышки, как правило, не регистрировались. У АпоЕ ε4+ по сравнению с АпоЕ ε4- испытуемых до 50 лет отмечалось резкое повышение дельта- и снижение альфа- и бета-активности при гипервентиляции, которые значительно превышали аналогичные изменения у АпоЕ ε4- людей.
Наличие пароксизмальной активности при гипервентиляции у здоровых молодых АпоЕ ε4+ испытуемых соответствовало полученным нами ранее результатам у родственников больных БА носителей ε4 аллеля и свидетельствовало о дисфункции срединных структур мозга, повышенной возбудимости вплоть до снижения порога судорожной готовности (Ponomareva et al., 2008).
После 50 лет реакция ЭЭГ на гипервентиляцию у носителей ε4 аллеля достоверно снижалась и становилась менее выраженной, чем у АпоЕ ε4- испытуемых, у которых возрастная динамика реактивности ЭЭГ на гипервентиляцию была минимальна. После 50 лет у АпоЕ ε4+ испытуемых сдвиги относительной спектральной мощности дельта- альфа- и бета-активности становились достоверно меньше, чем у людей, не имеющих ε4 аллеля.
Механизмы, вызывающие изменения ЭЭГ при гипервентиляции, связаны со снижением мозгового кровотока в ответ на гипокапнию и алкалоз (Зенков, Ронкин, 1991), причем при уменьшении цереброваскулярной реактивности на гипокапнию реакция на гипервентиляцию снижается (Duarte et al., 1995). Снижение реакции ЭЭГ на гипервентиляцию у носителей АпоЕ ε4 аллеля при старении, вероятно, обусловлено уменьшением сосудистой реактивности на гипокапнию, что, как правило, является следствием возрастных изменений сосудов. У клинически здоровых носителей ε4 аллеля снижение сосудистой реактивности может быть обусловлено амилоидной ангиопатией, а также атеросклеротическим поражением сосудов, частота которых повышена у носителей ε4 аллеля АпоЕ (Schneider et al., 2005). (Пономарева Н.В., Рогаев Е.И., Бойкова Т.Т., Кунижева С.С.)
В целом, полученные результаты свидетельствуют о наличии генетически детерминированных нейрофизиологических изменений как на развернутых стадиях ХГ, БП и БА, так и на доклинической стадии патологического процесса, что может быть использовано для ранней диагностики заболеваний. Изменения функциональной активности мозга играют роль в патофизиологических механизмах развития клинической симптоматики при нейродегенеративных процессах.
Библиография
Назад
|